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美國生物製藥的現狀及前瞻(2020.4)

發布日期:2020-08-27

──專訪資深美中健康醫療產業投資專家唐馬克博士

☉文/莫利亞 鏡報紐約分社社長

☉圖/龔文謨、唐馬克 提供

2020年3月18日應鏡報月刊紐約分社社長的誠摯邀請,唐馬克博士再次接受了莫利亞社長的專訪:他全面總結和權威解讀了2019美國生物製藥行業的概況;對2020醫藥行業進行展望時表示樂觀。

在新冠狀病毒全球大流行爆發之際,馬克博士講解了美國哪些醫療健康企業和產品將有助抗疫,以及如何面對新冠狀病毒對美國的威脅和挑戰。

一、莫:首先請馬克博士談談2019年美國生物醫藥行業的發展概況。

唐:據報道,美國醫療保健風險投資在2019年創下紀錄,融資額達到107億美元,比上年增加10%。風險投資支持的生物製藥,醫療設備,診斷及工具(Dx/Tool)及健康技術(HealthTech)的投資總額達到320億美元,略低於2018年創紀錄的水平,但遠超2017年的總額。其中生物製藥投資額較2018年略有下降。2019年,健康技術(Healthtech)投資繼續保持強勁勢頭並創下了紀錄,成為增長最快的醫療保健行業的細分板塊。強勁的併賺和IPO業績也推動了募款活動。活躍的市場為2019年生物製藥IPO和IPO後的股價上漲提供了條件,2019年IPO公司有20家市值超過10億美元。專家認為大型製藥公司的戰略投資行為將持續。這是大型製藥公司與此類被投資公司,在進行更昂貴的合作或買斷之前,獲得新科學領域和技術的途徑之一。例如是AbbVie Ventures先對免疫神經平臺公司Alector的投資,然後進行了大規模合作。

二、莫:2019生技公司首次上市募資(IPO)的活動的情況如何?請馬克博士談談美國生物醫藥IPO窗口是否會在2020年關閉?

唐:在2019年,美國生物醫藥佔50宗IPO。IPO的強勁在2019年為投資人帶來豐厚回報。穩健的夾層估值加上積極的IPO增幅鼓勵了生物製藥公司的上市。在2019年,由風投支持的生物製藥公司退出並返回的收益不及2018年的紀錄。兩者合計,2018和2019年的回報率幾乎等於2014至2017年的總回報率。2019年醫療設備IPO類別創下了售前價值和收益的新高。過去兩年來診斷和工具的IPO後表現令人矚目。首次公開募股後,在11家公司中有9家價值增長。10X Genomics和Adaptive Biotechnologies獲得了20億美元以上的IPO估值。

關於2020年「關閉窗口」的討論很多。我認為基於堅實的科學基礎和有創造性的設想的融資交易仍可以進行。專家一直關注投資者參與融資交易的意願以及程度。2019交叉(Crossover)投資者繼續積極參與B輪夾層輪融資,表明投資者對2020年IPO持樂觀態度。在大型後期投資交易的帶動下,設備投資連續二年增長。大家感覺到2020年設備IPO會有持續強勁表現。所以,如果一切準備和條件就緒,有理由相信投資者會參與IPO。華爾街對健康融資環境和合理的估價估值進行交易持謹慎樂觀的態度。

三、莫:您預計生物製藥M&A交易趨向在2020年將有何表現?

唐:2019強勁的併賺和IPO業績推動了融資活動。最近的IPO激增還產生了多次10+億美元的收購;這表明收購方仍保持活躍。隨着基因療法的技術成熟,大型製藥公司對擁有這項技術變得更加有興趣,例如,最近羅氏公司以43億美元的價格對Spark的大規模收購表明了這一點。製藥業對早期和晚期管道都一直有需求,這就是這些交易將在未來幾年繼續進行的原因。除了大宗併賺以外,我們將繼續看到製藥公司購買早期平臺初創公司的交易。為什麼呢?這些初創公司的平臺具有突破性科學領域的技術,例如基因和細胞療法。在這些情況下,製藥公司付小筆的前期付款,可以同時觀察好幾個資產。在建立牢固的關係和信任的同時,瞭解該技術平臺的功能,從而可以在三到五年內進行更大的交易或者買斷資產。例如吉利德(Gilead)和加拉帕戈斯(Galapagos)進入變革性研究與開發合作,吉利德支付39.5億美元的預付款和11億美元的股權投資。近年以來,510(k)申請途徑的公司需要獲得FDA的批准和收入增長後,才能成為可行的收購對象;但是最近的510(k)申請交易達成更快和更大的里程碑。而PMA途徑的交易一般在FDA批准之前被收購一空。2020年的併賺將延續這一趨勢。

四、莫:2019年FDA批了多少種新藥?

唐:2019年FDA保持活躍,批准了48種新藥。新藥是指從未在美國獲得批准或銷售,並且包括代表促進患者護理的重要新療法。CDER(FDA藥物評估和研究中心)和CBER(FDA的生物製品評估和研究中心)共同努力,批准了許多重要的療法,以促進和保護美國公眾的健康。2019年批准的新藥中有69%在美國批准之前,沒有被任何其他國家批准。

五、莫:請馬克博士談談美國外國投資委員會(CFIUS)的更新和最終法規實施2018年外國投資風險審查現代化法案(FIRRMA)?

唐:美國最近通過了新法,擴大了CFIUS的許可權範圍,將影響到未來在生物技術和生命科學領域進行的交易。新法涉及出口管制類技術或個人敏感性數據的交易可能會受到CFIUS更嚴格的監管,有可能需要向其提供資金交割前的通知。第800和802部份規則於2020年2月13日生效。FIRRMA的最大影響是將CFIUS管轄權擴展到從事某些特定活動的美國企業中的某些類型的非「控制」外國人投資,再加上對某些投資必須提交強制備案的要求;這是CFIUS體制十年來最重大的變化。FIRRMA和最終法規賦予CFIUS廣泛的新權力,可以審查對某些從事「關鍵技術」(T),「關鍵基礎設施」(I),或「敏感個人數據」 (D) 的美國TID企業的非被動、非控制性投資。最終法規賦予CFIUS新的權力,以審查在沒有「外國人」的情況下,某些涉及外國人在美國購買或租賃或特許給美國房地產的房地產交易。800部份規則的全部影響必須等待進一步的規則制定來定義和完善重要概念,包括對大約14個月的名為「關鍵技術」試點計劃的實驗進行更改。

六、莫:中美之間的貿易戰升級,馬克博士您預計2020年對生物製藥有何影響?

唐:我希望美中之間貿易關係不會惡化。但如果貿易戰升級,預計金融市場將會出現波動和不可預測性;可能會對政府之間的夥伴關係和資本投資的自由流動產生有害影響。因此貿易戰升級及其向生物技術的蔓延令人擔憂。中國生命科學市場的重要性正日益增強,並且雙向發展,一方是面向全球市場提供創新和製造業;另一方是面對全球市場需求的增長。創新者和投資者在創造新醫療解決方案方面的中西合作急劇增長;目前全球3期試驗已開始納入中國患者。過去幾年中,跨境許可和夥伴關係的交易活動顯著增加。中國是藥品銷售的全球第二大市場,僅次於美國。在2017年和2018年,我們看到了中國對美國生物技術的重大投資,以及中國公司與美國生物技術之間的一些有吸引力的合作夥伴關係。這種情況在2019年已經冷卻。例如,最新的聯邦法規限制了外國投資,突顯了美國政府對患者基因組數據或使用基因組數據進行患者選擇的療法的敏感性。由於基礎科學和學術合作跨越國界,疾病患者負擔也沒有國界。我希望兩國有影響力的科學家和偉大的企業家將繼續為患者的利益共同發展生物醫學。

七、莫:基因治療時代的到來,馬克博士您預計有什麼成功的機遇與挑戰?

唐:我看好基因和細胞治療,基因治療市場將擴展到各種治療方法和領域。據分析僅在2018年,就有超過150種研究用新藥申請了基因治療。預計該市場將顯著增長,未來五年每年將批准10至20種細胞和基因療法。截至2019年,生技開發工作的重點一直集中在單基因罕見病上;目前所有已獲批准的治療藥物都屬於此類。罕見疾病往往具有明確的基因組靶點,並且在少數患者群體中需求缺口很大。此外,由於關注人群較少,加上服務不足導致患者群體的需求未滿足,使得監管機構比通常疾病更快地批准了這些藥物。目前批准的治療方式有反向mRNA,干擾RNAi,病毒載體,基因編輯及其他產品。治療點包括血液,眼科,肌肉骨骼,神經,新陳代謝,肝病,傳染病,和腫瘤。按治療類型劃分的資產總數有總計1536個藥和臨床藥:574個I期,520個II期,205個III期,和237個申請/批准/上市。

由於臨床,製造和技術的進步,我們開始意識到基因療法的前景,還需要建立新的監管和道德框架,以跟上科學的步伐。在市場准入方面,基因療法成本高昂,但衛生系統並未建立一次性大筆付款的系統,並且這種情況涉及到多個利益相關者。例如在美國,目前對甲型血友病患者的當前護理標準的估計總費用平均每年為50萬美元。在臨床方面,長期安全性和有效性尚未建立,需要時間和進一步的研究以確保長期安全性和有效性。在製造業方面,部份由於產量低且產量可變,生產成本保持較高水平,而製造能力有限。擴大產能需要大量投資;在客戶方面,尋找患者具有挑戰性,尤其是對於以前無法治癒的罕見疾病。同時一次性療法會破壞當前的醫療保健經濟學(買單)—— 使醫療服務提供者和醫院的經濟中斷。

八、莫:除了基因治療,馬克博士您還關注哪些細分行業?

唐:我們生技行業的成功與增長來自於創新和更好的解決方案,以解決困擾我們社會的醫療需求。生物醫藥公司專注於創新並將這種創新帶給重要領域中未被滿足醫療需求的患者。為此,我們特別關注的是新的方法和提供新機制,以正確的形式,時間和位置進行治療。儘管我們在很大程度上還不瞭解許多疾病領域,但我們將重點放在嚴重的疾病上。在這些疾病中,新技術和新方法提供了前所未有的解決方案。這種新的方式和技術包括基因傳遞,基因編輯,細胞療法(PD-1/PD-L1軸以外具有新模式的公司),神經退行性疾病(例如阿爾茨海默氏病),醫療AI大數據,腸道菌群(以及跟大腦健康的關係),RNA干擾以及轉錄和翻譯的小分子修飾。在生物製藥之外,我們特別專注於兩個子領域:醫療保健付款人/提供者領域和健康技術領域。有報道從2017年到2019年,醫療技術行業的總投資已翻倍,達到88億美元,這促使醫療技術行業成為醫療保健領域增長最快的幸福行業,並且是整體第二大的細分行業。

九、莫:馬克博士請您談談製藥創新的風險與成本。

唐:腫瘤學仍然是生物製藥行業主要的研究重點領域。腫瘤學是臨床開發支出最高的領域,也是在所有治療領域中,FDA批准的預測數量最高的領域。每次批准的臨床開發平均支出為7億美元,腫瘤學是開發新療法較昂貴的領域之一。系統抗感染藥的每次批准臨床開發平均成本較低,為2億美元。心血管藥物由於每次試驗的大規模性質,預計每次批准的臨床開發平均成本為10億美元,因此其研發成本負擔最高。

十、莫:2020年,馬克博士您對生物製藥業行業和高管有什麼建議?

唐:隨着2020年即將舉行的選舉,美國的醫療保健成本將再次成為重中之重。我認為,藥品定價這一複雜的話題將仍然是醫療保健成本的頭條新聞。很難想像另一個話題,即至少在原則上,兩黨合作更加緊密。從積極的一面來看,我們看到了持續的進步,包括提高了價格透明度和採用了基於價值和基於結果/負責任的護理形式的創新定價模型。為了實現改善人類健康的目標,以創新為驅動力的生物製藥行業必須讓立法機構,患者,公司,醫藥福利管理公司和投資者等行業的各個方面參與進來,從而發展並推動討論。我們的行業和我們的立法者需要明確劃定可能導致無創新價格上漲和反競爭做法的「不良行為者」問題,而眾所週知的是正在改變醫學和患者生活的高度冒險的生物技術創新者。這些創新者確實代表了我們行業的優勢,我們需要保護他們,而不是扼殺他們。

為了確保我們開發創新藥物和解決方案的能力,公司需要制定計劃,考慮醫療保健生態系統所有利益相關者的需求。在2020年,重要的是要瞭解FDA的新領導層將如何改變政策和重點。這些改變不僅影響我們的行業,還影響向患者帶來重要新藥的能力。此外,當創新和治療成為唯一途徑時,患者和宣導團體越來越多的參與,不僅為患者提供了支持,而且在推動研究的發展中起着舉足輕重的作用。

十一、莫:馬克博士請您談談對生物製藥行業2020年的展望。

唐:就融資活動而言,由於新冠病毒的出現,美國的融資活動在2020年下半年可能會放緩。同時由於更大的私人跨國投資主導的交易減少,生物製藥整體投資將下降。分析師預計30個左右生物製藥公司將進行首次公開募股,隨着公開市場變得越來越挑剔,其售前估值將保持穩定。私人生物製藥公司的併賺交易將增加,而最近首次公開發行的上市生物製藥公司的併賺交易將繼續。設備公司IPO的強勁表現應會在2020年促進6至8場IPO,其中包括在上海和香港的IPO。分析師預計,隨着大型參與者和中層收購者的胃口增加,併賺交易的數量和價值將增加。大家可能會在機器人手術中看到更多的設備併賺交易和IPO活動。Dx/Tools的投資應在2020年保持穩定。併賺交易最終應包括技術收購方對dx測試和Dx分析公司的一些收購,並可能包括對以AI/ML為重點研發工具公司的一些收購。在醫療服務提供者運營和替代護理公司的推動下,健康技術投資將在2020年繼續增加。所以,我們預計2019年成功的公開募股將為2020年更多醫療技術IPO(特別是在替代醫療領域)鋪平道路。

在藥物的銷售方面,抗TNF單克隆抗體Humira®成為了行業最成功的藥物,預測2020年銷售額再創新高。分析師預計在未來5年內,多種抗腫瘤藥物將強勁增長。到2024年,PD-1抑制劑Keytruda®(Pembrolizumab或K藥)可能會成為銷量最大的藥物。截止2019年11月,K藥共獲批15個瘤種,21個適應症,力壓O藥(Opdivo®或Nivolumab)成為了臨床使用最為廣泛的PD-1抑制劑。據報道,最有價值的研發治療方法是Vertex Pharmaceuticals的用於囊性纖維化的孤兒三聯療法,預計2024年的銷售額將達到42.7億美元。

就新藥物的開發和運用而言,幾個關鍵趨勢正在影響臨床試驗設計,試驗持續時間和試驗成功與否等方面。這些趨勢包括數字健康和移動技術,精選的現實世界數據來源,預測分析和AI,所測試藥物類型的變化,生物標誌物測試可用性,監管格局的變化,更多地關注患者報告的結局和預篩查患者。

就新藥的商業化而言,這些新技術的商業化,在2020年美國總統大選前升溫之際,藥品定價問題將受到廣泛討論–無論結果如何,解決藥品價格上漲的政治和社會動力都不會消失。我們已經看到,使用現實世界的證據/數據來衡量批准後藥物的實際性能,並推動未來的投資決策。機器學習技術不僅用於加速藥物發現,而且還用於藥物開發,我們希望數據驅動的方法將有助於降低研發成本和行業失敗率。

十二、莫:新冠狀病毒全球爆發之際,請馬克博士談談美國哪些醫療健康企業和產品將有助抗疫?

唐:由於沒有對應的治療藥物,大部份患者只能通過自身免疫力康復。所有人都期盼有新型冠狀病毒檢測技術,一款有效的疫苗(Moderna和Novavax),一款有效的藥物大分子(Vir Biotechnology和Regeneron)和小分子(Gilead Sciences))出現。我分別介紹一下三家公司的研發中的產品。Moderna,Vir Biotech和Gilead公司發布消息後,市場價格幾天內增加了十幾億美元。

Gilead Sciences,Inc.(代碼:GILD)2020年2月26日宣布啟動兩項三期臨床研究,以評估瑞德西韋(remdesivir)對診斷為COVID-19(新型冠狀病毒)的成年人的安全性和有效性。這些隨機,開放標籤,多中心的研究將從3月開始,主要在亞洲國家以及全球其他診斷病例很多的國家的醫療中心招募約1,000名患者。這項研究將評估靜脈給藥瑞德西韋的兩個給藥時間。Vir Biotechnology,Inc.(代碼:VIR)和WuXi Biologics(代碼:2269.HK)2020年2月25日宣布了開發和生產合作,以開發和生產可用於潛在治療由SARS-CoV-2引起的疾病COVID-19的人單克隆抗體。根據協議條款,兩家公司將共同致力於Vir專有抗體的臨床開發,製造和商業化。藥明康得將進行細胞系開發,工藝和製劑開發,以及用於臨床開發的初始生產。如果這些抗體獲得監管部門的批准,則藥明康得有權在大中華地區將這種療法商業化,而維爾(Vir)則有權在全球所有其他市場將該療法商業化。Moderna,Inc.(代碼:MRNA)2020年2月24日宣布已發布第一批產品,該公司針對新型冠狀病毒的疫苗mRNA-1273可供人類使用。小瓶mRNA-1273已被運送到美國國立衛生研究院(NIH)的一部份的國家過敏和傳染病研究所(NIAID),將在美國計劃的第一階段研究中使用。mRNA-1273是針對新型冠狀病毒的mRNA疫苗,該冠狀病毒編碼Spike(S)蛋白的融合前穩定形式,由Moderna與NIAID疫苗研究中心(VRC)的研究人員合作選擇。該批次的生產由防流行病創新聯盟(CEPI)資助。

十三、莫:請馬克博士講解新型冠狀病毒肺炎傳播情況及每個人如何保護自己?

唐:新型冠狀病毒肺炎(簡稱COVID-19),由SARS-CoV-2病毒引起,自2019年12月以來在人中傳播。世衛組織3月11日宣布新型冠狀病毒疫情為「全球大流行病」。美國總統特朗普3月14日下午宣布全國進入緊急狀態。

COVID-19主要通過呼吸道飛沫傳播(通常六英尺內飛沫接觸)。一個人可能會通過手觸摸的攜帶病毒的物體和表面後,觸摸自己的嘴、鼻子和眼睛獲得COVID-19。COVID-19死亡率是2%,平均年齡80歲。暴露病毒後2至14天內出現COVID-19症狀,包括發燒,咳嗽,流鼻涕和呼吸困難。目前尚無FDA批准的COVID-19藥物。也沒有可用的疫苗。有報道稱,嚴重病例使用抗瘧藥羥氯喹+HIV藥物Kaletra或阿奇霉素降低病毒量,利用時間聯繫臨床研究中心或美國吉利德公司,申請用Remdesivir進行同情用藥,被納入3期試驗。因臨牀試驗數據不斷更新,請及時咨詢專業醫生。

如何才能最好地保護自己?CDC建議,經常用肥皂和水洗手至少15至20秒。也可使用至少含60%至75%酒精的洗手液。避免用未洗的手觸摸眼睛、鼻子和嘴巴。避免與生病的人密切接觸(6英吋內)。生病時待在家裡。如果你生病應該戴上口罩。社交間隔(Social Distance)是減緩新冠病毒傳染的關鍵。儘量壓平傳染曲線到醫療系統可以承擔範圍。

為什麼有人可以不得病?我認為除了勤洗手,戴口罩,增加免疫力是硬道理。1,大家應該保持每天7小時的睡眠,要不然你的免疫系統會下降。2,吃優質蛋白(抗體生產需要蛋白)。3,每天戶外運動,曬太陽,或者要吃維生素D。4,漱口,減少病毒數。5,洗熱水澡。6,保持精神上平靜而快樂。

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