◎王引言
什麼是腦膠質瘤：
腦膠質瘤是中樞神經系統內最常見的惡性腫瘤，其起源尚不十分明確，一般認為是神經膠質細胞或前體細胞突變形成的腫瘤，在大腦當中生長，可推擠和破壞正常腦組織，引起相應的症狀。世界衛生組織按照腫瘤的惡性程度將腦膠質瘤分為1~4級，1、2 級為低級別腦膠質瘤， 3、4 級為高級別腦膠質瘤。級別越高，惡性程度越高[1]。根據細胞種類不同可將成人彌漫性腦膠質瘤分為星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤等多種類型[2]，不同種類的腦膠質瘤所對應的治療效果和預後也不同。
腦膠質瘤的發病情況：
我國成人彌漫性腦膠質瘤的發病率在每年5~8/10萬，在全身腫瘤中5年的病死率僅次於胰腺癌和肺癌[3]。不同細胞類型的成人彌漫性腦膠質瘤的發病率各不相同，其中以星形細胞瘤最多見，其次為少突膠質細胞瘤[4]。腦膠質瘤的發病年齡大多在21~50歲之間。目前腦膠質瘤的病因尚不清晰，可能與暴露於高劑量電離輻射、高外顯率基因遺傳突變、特定細菌或病毒感染、亞硝酸鹽食品等可能導致膠質瘤的發生[3]。
腦膠質瘤的症狀：
總體來說，發生腦膠質瘤後，患者的症狀主要有兩個方面的表現，其一是顱內壓增高的症狀，如嘔吐、頭痛、視力減退、複視等；其二是腦組織被腫瘤壓迫和破壞所產生的局部症狀，造成神經功能的缺失。對於低級別膠質瘤患者，超過半數以癲癇發作為首發症狀，根據腫瘤的位置不同，可伴有失語、運動障礙、視野障礙、認知障礙、記憶力減退等，其頭痛、嘔吐等顱內壓增高的症狀出現相對較晚。對於惡性程度最高的膠質母細胞瘤的最大特點在於生長迅速、病程短，顱內壓增高的症狀相對明顯，可出現頭痛、嘔吐、語言障礙、視盤水腫、精神改變、偏癱等，嚴重者可出現意識障礙。個別患者因腫瘤出血，可呈卒中樣突然病情加重。
腦膠質瘤的診斷：
膠質瘤的臨床診斷主要依靠頭部CT及MRI等影像學診斷。對於出現惡心、頭痛、嘔吐的患者，可以采用頭部CT作為影像學篩選方法。但因圖像不夠清晰，不能作為診斷依據。如CT發現異常，建議立即行MRI檢查。MRI成像提供身體軟組織的清晰圖像，對於膠質瘤的診斷和鑒別診斷十分重要。加用造影劑的增強MRI是腦膠質瘤患者術前診斷和術後定期複查的重要方法。采用立體定向活檢或者開顱手術切除腫瘤後獲取的標本，可對膠質瘤進行病理學診斷，確定病例類型和分子病理信息，是診斷的金標准。
腦膠質瘤的治療有哪些：
1.手術治療：
依據腦膠質瘤診療指南(2022版)，腦膠質瘤的治療需要神經外科、影像科、病理科、放射治療科等多學科合作，針對腫瘤位置、大小等特點實施個性化的手術切除，根據病理學特點采用相應的後續輔助治療方案，以此來盡可能延長病人的無進展生存時間和總生存時間，以使病人獲得最佳的綜合治療效果[3]。
手術前，如果出現了頭痛、惡心和視盤水腫等情況，應及時給予降顱壓的藥物（如甘露醇）來緩解高顱內壓症狀。主管醫生會評估患者的腫瘤部位和大小，腫瘤與重要腦功能區關系等因素，綜合考慮設計手術切口。
一般情況下，手術中會采取全麻的方式。對於累及重要功能區的腦膠質瘤，可采用術中喚醒技術，即在手術中降低麻醉劑量使患者在無痛狀態下保持一段時間的清醒，通過一些簡單任務（如動手、數數、圖片命名等）定位和保護患者的重要腦功能區，以達到最大程度又安全地切除腫瘤。這種手術能在切除腫瘤的同時，大幅度提升對於腦功能的保護成功率[3]。
對於頭部MRI影像學表現為低級別膠質瘤的患者，手術是最有效的治療方式。選擇合適的手術入路，在保留重要的功能結構的同時，盡可能的切除病灶。手術過程中切除順序一般為先切除腦非功能區腫瘤，之後逐漸推進至大腦功能區附近。目前公認的安全切除範圍應至少距離電刺激陽性區5mm[5]。
對於腦MRI影像學表現為高級別膠質瘤的患者，手術的目的主要為降低腫瘤負荷，減輕由高顱壓和壓迫引起的症狀，維持較好的生存狀態，創造輔助放、化療條件，盡可能延長生存期。手術過程中盡可能多的切除病變是影響病人預後的重要因素[3]。但因高級別膠質瘤具有呈浸潤性生長這一特性，術中將腫瘤完全切除常常比較困難。新型手術輔助技術，例如神經導航、術中超聲、術中MRI、腫瘤熒光顯像等可幫助醫生判斷有無腫瘤殘留，從而實現腫瘤最大範圍安全切除[3]
建議手術之後的4-6小時行頭部CT檢查，主要判斷手術切除範圍和術腔有無出血。建議手術之後的1~3天內行頭部MRI檢查，明確顱內情況，同時作為之後複查的基線資料。
2.放療和化療：
手術後，放療和化療是腦膠質瘤重要治療手段，可顯著延長患者的生存期。主要根據腦膠質瘤的級別、病理類型、腫瘤部分和切除程度的因素指導放療和化療方案。
低級別腦膠質瘤術後，放療通常需要評估病人的預後風險，以此來制定相應的方案。對於腫瘤全切除且年齡小於40歲的病人，可密切觀察如發現腫瘤進展後可再行治療。對於年齡不大於40歲或腫瘤未全切除者，推薦行早期放療。對於不同病理類型的患者，在放療的同時是否應聯合應用化療還需要更多的研究證據來明確。高級別腦膠質瘤患者術後接受同步放化療可獲得顯著的生存期延長。提倡術後2~6周開始放療。對於膠質母細胞瘤強烈推薦放療聯合化療（替莫唑胺），在放療中與放療後使用替莫唑胺，可顯著地延長患者的總生存期。
少數患者放療後會引起MRI上可見的放射性腦損傷：依據臨床表現和發生的時間可分成三類：急性（6周以內出現）、亞急性（6周至6個月出現）和晚期（數月至數年出現）。急性放射性腦損傷的主要症狀為顱內壓增高的表現，如頭痛、嘔吐和視乳頭水腫等，通常為可逆性表現，使用皮質類固醇激素可以緩解。晚期放射性腦損傷常為不可逆性和進行性，包括放射性壞死、腦白質病和其他各種腦血管病變。
腦膠質瘤治療新技術及展望：
腦膠質瘤的治療一直是神經外科臨床治療的重點和難點。由於腫瘤生長的特性，常與正常腦組織分界不清並且大多位於腦功能區，術後可能會出現不同程度的功能障礙，因此手術風險較高，腫瘤切除率及患者功能的保存之間常常相互矛盾。隨著現代科學技術的不斷進步，陸續出現了新的技術，使膠質瘤治療更加接近現代精准神經外科要求。
1.靶向治療：新型分子靶向藥物的多向臨床試驗正在進行中，是未來膠質瘤治療的重要手段。新型的靶向抑制劑可以選擇性的抑制下遊細胞信號轉導通路上的關鍵效應分子，從而起到抑制膠質瘤生長的作用。從理論上講，各條信號通路都能被特異性抑制。研究人員主要采用多個不同信號通路的聯合治療方案。然而，這種療法的治療效果往往不盡如人意，主要是由於血腦屏障的存在、腫瘤微環境的複雜性、腫瘤組織的異質性以及藥物耐受性[6]。盡管靶向治療的試驗還未取得顯著療效，但生物標志物的應用使信號通路的富集效果更好，加深了對生物化學的指導，並且近年來一些新型給藥方式如3D打印植入物、藥物輸送技術等[7]，提高了未來靶向治療的可行性。因此，生物標志物檢測指導下的靶向治療是用於個性化精准治療的理想武器。
2.電場治療：電場治療主要是利用電場環境阻斷細胞有絲分裂的過程，從而達到幹預癌細胞增殖的作用。該療法對腫瘤細胞具有高度的選擇性。近年來，新的研究表明電場治療除了對抗腫瘤細胞的有絲分裂，還可以影響DNA修複、免疫應答、細胞滲透性、血腦屏障滲透性等一系列生物過程以引發的治療效果，因此具有廣泛的作用機制和治療潛力[8]。臨床前研究表明，應用了電場治療的膠質母細胞瘤患者以及動物模型可以提高化療的敏感性，將電場治療加入化療的患者比單獨應用化療有更長的生存機會[9]。
3.免疫治療：目前越來越多的免疫相關的研究表明免疫治療可對多種腫瘤有效。中樞神經系統中的免疫監視和骨髓細胞的作用十分複雜。大腦腫瘤微環境中浸潤性免疫細胞主要為巨噬細胞，具有抑制免疫作用，通過將這種細胞以及其他的元素作為靶點，有望將“冷”的膠質母細胞瘤微環境表型轉化為更“熱”的腫瘤微環境表型[8]。目前，幾種有前景的免疫療法（如嵌合抗原受體T細胞免疫療法、免疫檢查點抑制劑治療、溶瘤病毒及腫瘤疫苗等）正在臨床實驗中。期待未來膠質瘤的免疫治療能夠大幅度地改善患者的總體預後[10]。
4.激光間質熱療：激光間質熱療是現代精准神經外科的產物，它是MRI下的一種經皮微創手術，依靠光纖傳導近紅外激光產生熱能作用於相應的位點，可以選擇性地消融病灶部位。該技術最大優勢在於不用開顱手術即可在MRI的實時引導和監測下，實現對腦深部病變的精准消融治療[11]。激光間質熱療目前被用於一些局部複發性膠質瘤的個性化治療。目前激光間質熱療治療膠質瘤不斷有新的研究進展，我國也在開展相關臨床研究，期待未來大樣本的研究結果報道[12]。
近年來，隨著醫療科技水平的進步，腦膠質瘤的臨床治療已經取得了很大進步。神經外科醫生對腦膠質瘤有了更多的診斷技術和治療手段。對於不同類型的膠質瘤，采取不同的個體化綜合治療效果顯著，患者生存時間不斷延長，生活治療不斷提高。在我國多學科合作研究的模式下，不斷取得技術突破，可以期待腦膠質瘤這一重大難治性疾病被攻克。
參考文獻
1. Louis, D.N., et al., The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol, 2021. 23(8): p. 1231-1251.
2. Ostrom, Q.T., et al., CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012-2016. Neuro Oncol, 2019. 21(Suppl 5): p. v1-v100.
3. 國家衛生健康委員會醫政醫管局, 中國抗癌協會腦膠質瘤專業委員會, 中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會, 腦膠質瘤診療指南(2022版). 中華神經外科雜志.2022. 38(8): p. 757-777.
4. Weller, M., et al., Glioma. Nat Rev Dis Primers, 2015. 1: p. 15017.
5. Magill, S.T., et al., Resection of primary motor cortex tumors: feasibility and surgical outcomes. J Neurosurg, 2018. 129(4): p. 961-972.
6. Yang, K., et al., Glioma targeted therapy: insight into future of molecular approaches. Mol Cancer, 2022. 21(1): p. 39.
7. Janjua, T.I., et al., Frontiers in the treatment of glioblastoma: Past, present and emerging. Adv Drug Deliv Rev, 2021. 171: p. 108-138.
8. Tan, A.C., et al., Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA Cancer J Clin, 2020. 70(4): p. 299-312.
9. Stupp, R., et al., Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. Jama, 2017. 318(23): p. 2306-2316.
10. Xu, S., et al., Immunotherapy for glioma: Current management and future application. Cancer Lett, 2020. 476: p. 1-12.
11. Schupper, A.J., et al., Laser hyperthermia: Past, present, and future. Neuro Oncol, 2022. 24(Suppl 6): p. S42-s51.
12. Bozinov, O., et al., Laser interstitial thermal therapy in gliomas. Cancer Lett, 2020. 474: p. 151-157.
